生活方式与肝细胞癌

沈弢 北京大学医学部基础医学院病原生物学系和感染病中心

2016-10-14

多数肝细胞癌都是由长期慢性肝病致肝硬化发展而来的。近10年,肝细胞癌的发生与生活方式之间的关系越来越紧密。由于食用大量高热量食物以及缺乏运动所致的代谢性疾病,如肥胖和糖尿病,已成为世界性流行病。肥胖和糖尿病与非酒精性脂肪性肝病的发生紧密相关,且是独立于肝硬化的肝细胞癌发生风险因素。许多数据表明,运动不仅可以预防肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪性肝病,而且可以降低肿瘤的发生率,其产生的抗癌效应不会引起代谢紊乱。该综述将肝细胞癌与生活方式进行了系统性的回顾分析。

一、前言 肿瘤的发生是宿主因素与环境因素相互作用的结果。生活方式,即个人选择的生活习惯,可以决定其相互作用的结果。因此,饮食习惯、吸烟、饮酒以及体育锻炼等对肿瘤的发生发展具有深远的影响,如肝细胞癌(HCC)。对抗饥饿的能力是人类重要的进化因素。约50年前,由于过量的食物供给和缺乏运动,这种能力开始退化,而人体生理机能在短时间内无法适应此种改变,从而导致了肥胖和糖尿病的流行。肥胖使HCC发生率提高1.5~4.5倍,且仅在童年身体质量指数(BMI)过高也会提高成年后HCC发病率。糖尿病患者HCC发生率是正常者的2~ 3倍,且不受潜在肝病影响。以上内容说明了生活方式对HCC发生的巨大影响。

二、吸烟 吸烟与癌症的发生有关,特别是与烟雾直接接触器官的癌症。吸烟也会增加患HCC的风险。烟中某些成分经肝代谢后可被活化成致癌物。研究表明,肝中的4-氨基联苯-DNA加合物的水平与HCC发生风险存在相关性,且此种相关在乙型肝炎表面抗原阳性者中也适用。一项中国人群的大样本回顾性研究表明,吸烟者患HCC风险高于非吸烟者,且与吸烟量相关。此结果已被另两项研究证实。欧洲癌症和营养前瞻性调查(EPIC)的数据显示,欧洲近一半HCC为吸烟所致,远超乙型肝炎和丙型肝病毒对其影响。此外,吸烟者在HCC切除术后,HCC复发率和肝脏特异性致死率都会升高。

三、酒精 酒精导致的肝硬化与HCC发生有关。但尚未有足够证据表明酒精在HCC中起直接作用。饮酒是导致肝硬化最普遍原因之一,饮酒所致肝硬化发展为HCC的5年累积风险高达8%。HCC发生风险与酒精摄入量呈线性正相关,且在糖尿病或乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染时其风险更高。

四、咖啡 自2002年有报道称咖啡具有抗HCC作用,陆续有HCC流行病学研究证实这一发现。3项meta分析发现,饮用咖啡可使患HCC风险降低约40%。EPIC的研究表明,大量饮用咖啡者患HCC风险降低了0.28,另一项多民族的大型前瞻性研究也发现,咖啡摄入量与抗癌作用呈正相关。

五、饮食 除一些特定的营养物质以外,高能高营养饮食会引起肥胖和糖尿病,从而增加患HCC的风险。有研究表明,在慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者中,高糖饮食与HCC发生呈正相关。但后期研究表明此种正相关在非感染者中仍存在,但其相关性较弱且无统计学意义。许多证据表明,健康饮食可减低易感人群HCC的发生和发展。流行病学研究表明,多摄入水果蔬菜可以降低HCC发生风险。一项意大利研究也表明:水果、牛奶/酸奶、白肉以及鸡蛋均能降低患HCC的风险。高纤低糖饮食也有助于降低HCC风险。

六、体育活动 规律的体育锻炼可降低胰岛素抵抗,肥胖等高能饮食所带来的负面影响。

七、预防性锻炼的益处(初级预防) 流行病学研究显示体育锻炼可以降低许多肿瘤的发生风险。体育锻炼甚至可以降低吸烟者肺癌发生率和BRCA1/2突变基因携带者乳腺癌的发生率,表明体育锻炼具有极强的影响力。Wen等最近对台湾人群进行的一项研究显示,HCC发生率与体育活动量之间存在渐进相关性。这一研究与美国国家卫生研究所(NIH)的结果一致。体育锻炼有初级预防的作用,在被诊断为HCC之前,与缺乏运动者相比,经常进行中到高强度的体育锻炼(>7小时/周)的人群其HCC病死率显著降低。

八、癌症确诊后体育锻炼的益处 除预防作用外,在确诊癌症后体育锻炼也有好处。大量证据表明,在同龄乳腺癌、前列腺癌及结直肠癌患者中,相比于缺乏运动者,积极体育锻炼者的肿瘤复发率和癌症相关致死率均下降,达50%。规律高强度运动可降低早期前列腺癌患者癌症相关致死率(61%)及癌症进展率(57%)。体育锻炼在肝癌患者中也能发挥二级预防作用,防止肝硬化的发生。

九、体育锻炼对肝脏的影响 即使在不减重的情况下,经常进行锻炼也有助于减少脂肪肝,提高胰岛素敏感性,减少脂肪酸流入肝脏。因此,体育锻炼与非酒精性脂肪肝(NAFLD)和非酒精性脂肪肝炎(NASH)的发生呈反比。Kaibor等在一组HCC队列中发现:参与体育锻炼者比仅规律饮食者减重多,且只有高强度锻炼者其胰岛素抵抗能力才提高。锻炼能够改善脂肪堆积、脂肪肝、胰岛素抵抗、炎症以及代谢综合征的相关指标。Rector等指出,锻炼可加强线粒体脂肪酸的β氧化,增强氧化酶作用,改善葡萄糖耐受,抑制肝脂质新生。

十、分子机制 生活方式,尤其是体育锻炼,可以通过改变代谢,免疫系统以及炎症反应等几个方面影响肝癌的发生。

十一、代谢过程 锻炼可以减少细胞内ATP/AMP的比例进而激活AMP蛋白激酶(AMPK)。AMPK抑制雷帕霉素靶蛋白1(mTORC1)并激活过氧化物酶增殖物激活受体α(PPARα)。 mTORC1通过下调沉默调节蛋白4(SIRT4)来刺激谷氨酸脱氢酶(GDH)的生成。GDH可以将谷氨酰胺转化为α-酮戊二酸,进而参与三羧酸(TCA)循环生成ATP。在肌肉中,运动可以下调SIRT4,从而对丙二酰辅酶A脱羧酶(MCD)产生抑制作用。Wang等报道了肝细胞癌样本中SIRT4表达的降低。在肝细胞癌中,AMPK活性降低与不良预后相关。同时,mTORC1活性被认为与肝细胞癌发生中的脂肪形成调节有关,而这种脂肪表型与临床侵袭性肝细胞生成相关。因此,锻炼可以通过上调AMPK和下调mTORC1来抵抗肝细胞癌的发生发展。 在无糖尿病和肥胖存在的情况下,锻炼也是可以引起AMPK/Akt-mTORC1的改变,表明运动是抑制肝癌发生的独立因素。研究表明限制热量和运动可降低胰岛素及胰岛素生长因子1(IGF-1)的水平,在防止HCC中发挥重要作用。

十二、免疫系统 锻炼对癌症患者有免疫激活作用,但在肝癌中尚无此类研究。对乳腺癌幸存者研究表明,经常锻炼可以提高CD4+CD69+细胞的比例。自然杀伤细胞(NK)在对抗癌症的免疫防御中发挥重要作用,而适量运动可使循环NK细胞数量增加4~5倍。试验证明,运动可诱导NK细胞较持久的变化,即使停止运动,NK细胞数量也会持续上升3周。

十三、炎症 动物试验证明,饮食诱导和遗传性肥胖可促进轻度炎症,进而导致HCC进展。白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-a)的缺失可减缓肝细胞炎症,从而抑制HCC进展。饮食的改变可以减少炎症的形成。对肥胖者进行热量限制可使其血浆C-反应蛋白下降,并降低IL-6水平。体育锻炼也可以降低全身性炎症。运动可对抗与运动无关的氧化应激并显著减弱致癌刺激。在健康成人中,高强度训练可降低TNF-α反应,且温和的运动可改善癌症患者的炎性细胞因子反应。 体育锻炼可以通过降低促炎细胞因子的水平来抑制炎症反应。对患有乳腺肿瘤的大鼠进行热量控制和(或)锻炼可降低肿瘤负荷,这种现象在肝组织中也存在。运动可通过调节代谢降低瘦素水平,瘦素可以抵抗脂联素和AMPK。 饮食和(或)遗传性肥胖可诱导肠道菌群改变,从而提高脱氧胆酸(DCA)的水平。DCA的肝肠循环会促进肝星状细胞分泌多种炎症因子和肿瘤促进因子。持续的DCA生成阻断和肠道细菌减少可有效防止肥胖大鼠HCC的产生。

结论 生活方式对癌症的预防和治疗的影响十分显著,应加强研究力度。HCC与生活方式密切相关,应进行大规模队列的不同干预水平研究。未来还需对生活方式对于肝脏致癌信号通路的影响进行更详尽的试验性研究。将健康的生活方式纳入抗肝癌方案中。